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长春应化所周东方副研究员、陈学思研究员与纳米中心梁兴杰研究员合作开发出主链双药链消除高分子纳米药物用于人源化肿瘤精准诊断治疗
2018-01-26 来源:中国流变网    点击次数:64次    

  高分子纳米药物向临床转化主要面临以下三个问题:一是缺乏合适的药物输送体系来精确地控制药物组成和载体结构以确保药物载药量和释放行为不受批次的影响;二是缺少体内直接监测药物而不依赖于其它成像试剂的手段;三是缺少合适的肿瘤动物模型进行有效药物疗效评价和筛查。传统细胞株建立的肿瘤模型因缺乏异质性,不能真实地反应癌症组织的微环境。人源肿瘤异种移植模型(Patient-derived tumor xenografts,PDX)是将病人的新鲜肿瘤组织在无菌条件下切成10–20 mm3肿瘤块并迅速植入免疫缺陷小鼠内所构建,能够较好地保留肿瘤的异质性和分子多样性,从而能精准地预测纳米药物的临床效果。

  近日,中国科学院长春应用化学研究所的周东方副研究员(黄宇彬研究员课题组)、陈学思研究员,国家纳米中心梁兴杰研究员共同合作(共同通讯),合成了一种主链双药链消除高分子(DDBSP),并自组装成纳米药物(DD-NP)用于人源肺鳞癌异种移植模型(PDLC)的精准诊断治疗。顺铂是铂类抗癌药物中最具代表性的,具有广谱抗癌性,用于临床治疗卵巢癌,肺癌、头颈癌、口腔癌等,其主要作用机制是通过与DNA交联影响其复制和转录导致细胞凋亡。但是临床上顺铂等铂药的严重毒副作用和先天或获得性耐药性极大的限制了其化疗效用并增加了后期治疗的难度。而纳米药物控制释放体系,能够延长药物血液循环时间,控制释放降低药物的毒副作用,通过“EPR效应”在肿瘤部位被动靶向蓄积药物。因此,依据顺铂毒性和耐药性的产生机制,针对性地设计合成新型纳米铂药体系是解决癌症临床治疗上顺铂等铂药的严重毒副作用以及更为迫切的耐药性问题的关键。

  在各级部委和中国科学院的大力支持下,中国科学院长春应用化学所的研究人员大力开发了一系列基于铂类药物的高分子载药体系,包括Advanced Healthcare Material 5 (2016) 2493–2499、Journal of Controlled Release 235 (2016) 125–133、Journal of Controlled Release 173 (2014) 11–17、 Biomaterials 33 (2012) 8657-8669、Biomaterials 32 (2011) 7732–7739、Biomaterials 33 (2012) 6507–6519、Biomaterials 35 (2014) 3851–3864 等。

  在上述的研究基础上,近来研究人员发现一种剧毒的传统中药斑蝥素及其衍生物去甲基斑蝥素(DMC)(一类磷酸蛋白酶PP2A抑制剂) 能够通过抑制PP2A 活性阻断铂药化疗引起的DNA损失修复机制,最终与铂药产生很好的协同效应并逆转肿瘤顺铂耐药性(Advanced Healthcare Material 2 (2013) 822–827)。斑蝥素是从南方大斑蝥或黄黑小斑蝥虫中提取的中药,成人的致死量一般低于60 mg,其毒性主要体现在肝损伤甚至坏死和肾小球滤过功能下降。为了将两种药物协同使用并降低其毒性,研究人员充分发挥了中西药结合的思想,基于上述两类化疗药物的最佳协同作用比(1: 2),首先合成了四价铂前药的双药单体(Pt(IV)-1)。随后将Pt(IV)-1作为疏水聚合单体与乙二胺通过缩聚反应引入到高分子主链并用聚乙二醇(PEG)封端,最后自组装制备得到主链双药链消除高分子纳米药物(DD-NP)。

  该主链双药链消除高分子纳米药物制备简便,结构简单明确,在细胞内还原性和弱酸性的微环境下,DD-NP会发生主链链消除反应,同时释放出活性的二价顺铂以及DMC,协同作用杀死癌细胞,因此其既是可控传输载体还是联合纳米前药。

主链双药链消除高分子纳米药物的DMCT和PDLC抗癌作用机制示意图

  细胞水平ELISA、Western blot和免疫荧光的实验结果均表明DD-NP 中DMC能够有效抑制细胞PP2A活性,激活下游的Akt通路,并阻断二价顺铂交联DNA所激起的DNA损伤修复机制。在动物肿瘤模型上,不管是在传统的U14宫颈癌模型还是人源化的PDLC模型中DD-NP都表现出了优异的肿瘤抑制能力,并极大地降低了两种小分子药物的相关毒性。给药后肿瘤组织的免疫荧光、H&E和TUNEL染色、肿瘤细胞内铂蓄积、Pt-DNA加和物等都验证了DD-NP在PDLC模型治疗上的协同作用。由于Pt(IV)-1是作为聚合单体引入到高分子主链中,DD-NP具有较高的铂含量(> 10wt%)。铂是重金属,从而DD-NP可以利用药物介导CT(DMCT)成像直接对纳米药物的体内分布实现时间和空间上的有效自追踪,实现诊疗一体化。给药后通过micro-CT成像可清晰观察到小鼠体内铂药的白色点状分布,且离体组织中铂的CT信号值与ICP-MS测定铂的绝对含量趋势相一致,验证了DMCT的可靠性。

  该主链双药链消除高分子纳米药物在一定程度上突破了高分子纳米药物向临床转化的三大瓶颈:

  • (1)药物间的最佳协同作用比例精确确定,不受制备批次影响;

  • (2)药物作为单体直接参与聚合,药物含量高,可利用DMCT成像而不借助于其它成像试剂直接地追踪纳米药物的体内分布,实现精准诊断治疗;

  • (3)在具有较高肿瘤异质性和分子多样性的PDX模型上,该纳米药物同样表现出优异的抑瘤效果。

  这样一种主链双药链消除高分子纳米药物在肿瘤诊疗一体化和个体化治疗中极具临床转化前景。

  以上研究成果以“Dual drug backboned shattering polymeric theranostic nanomedicine for synergistic eradication of patient-derived lung cancer”为题发表在Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.201706220)上,中国科学院长春应用化学研究所丛雨微博士与中科院化学所肖海华研究员为共同第一作者,论文得到了国家自然科学基金委和吉林省科学技术厅项目支持。

  论文链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201706220/full

 
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