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澳门大学王瑞兵教授课题组发现瓜环可逆转聚阳离子引起的凝血
2018-09-25 来源:中国流变网    点击次数:71次    

  凝血与失血是一个难以控制的平衡。例如,心血管外科等体外循环手术时要求全身肝素化以达到抗凝目的,但手术结束后用往往需要使用肝素中和剂来拮抗多余的肝素以防止出血。而肝素中和剂多为阳离子聚合物(比如聚凝胺),会引起红细胞非特异性凝集。而肝素中和剂过量时为防凝血风险又要再使用肝素,这常常会陷入一个无止境的反复风险。

  针对这一亟需解决的难题,澳门大学王瑞兵教授团队通过引入电中性的主体大环分子七元瓜环 (CB[7])利用其羰基端口对正电荷的中和作用来降低肝素中和剂如聚凝胺的表面的正电性从而达到无风险的凝血逆转作用。 瓜环分子在体外和体内小鼠模型评价中均表现出可减轻聚凝胺凝血的现象,更重要的是CB[7]表现出良好的生物相容性,不会引起额外的抗凝血副作用。

图1. CB[7]和聚凝胺的单元结构式

  该团队首先利用核磁等检测手段验证聚凝胺的己基链完全包含在CB[7]的腔内,形成准轮烷(如图2所示);其次利用ITC(等温滴定量热法)测定CB[7]与聚凝胺的结合常数和结合比率,发现CB[7]与聚凝胺有着高达1.04 ± 0.19×107 M-1的结合强度,且聚凝胺重复单元与CB[7]的结合比例为1:1。进一步的研究表明,在红细胞实验和小鼠割尾出血这两种体外模型上,CB[7]可以显著减轻聚阳离子引起的凝血症状(图3)。在聚凝胺的急毒性实验中,展示了静脉注射聚凝胺会引起小鼠肺栓塞死亡,CB[7]的存在大大减轻了这一症状,且高剂量的CB[7]并未引起抗凝血副作用,印证了CB[7]在血液循环体系的生物相容性。该工作首次报道了CB[7] 可潜在的逆转或者中和临床上使用的肝素中和剂。

图2. (a) 0 mM的聚凝胺在用0, 0.5, 1.5当量的CB[7] 滴定时的1H NMR图。(b) HB@CB[7]形成准轮烷的示意图. (c) 等温滴定量热法热谱图(上),滴定过程中的焓变曲线图(下)。

图3. (a) 小鼠割尾出血实验模型示意图。(b) 小鼠尾部的总流血时间。(c) 小鼠尾部流血的总流血体积。

图4. (a) 小鼠尾静脉注射聚凝胺及聚凝胺和CB[7]复合物后的生存曲线图。(b) 小鼠尾静脉注射聚凝胺及聚凝胺和CB[7]复合物后的体重图。(c) 肺部栓塞示意图(i) 和小鼠肺部H&E切片(ii-vi)。

  以上研究成果以“Alleviation of Polycation-Induced Blood Coagulation by the Formation of Polypseudorotaxanes with Macrocyclic Cucurbit[7]uril”为题发表在了ACS主办的新杂志ACS Applied Bio Materials (ACS Appl. Bio Mater.)上。论文的第一作者为澳门大学中华医药研究院博士生黄俏贤,通讯作者为王瑞兵教授

  论文链接:https://cdn-pubs.acs.org/doi/10.1021/acsabm.8b00401

 
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